Come il corpo elimina farmaci e tossine: scoperta dell'Università di Pavia

Pubblicato su Nature Structural & Molecular Biology, senza esagerazioni una delle riviste scientifiche di maggior prestigio in assoluto, un articolo su una scoperta interessante sul metabolismo umano. Il gruppo di ricerca coordinato dal prof. Andrea Mattevi dell’Università di Pavia, ha scoperto il funzionamento di uno dei sistemi principali per la degradazione di moltissime sostanze tossiche nel nostro organismo.

Come il corpo degrada farmaci e tossine

Il tantum verde è un tipico farmaco metabolizzato da questi sistemi, per fare un esempio noto a tutti. Altro esempio è dato dalla famosa sindrome genetica dell'odore di pesce: il malfunzionamento del sistema in questione rende il nostro organismo incapace di eliminare una sostanza (presente ad esempio nel formaggio), che emana un pessimo odore di pesce avariato. Accumulandosi, questa sostanza rende il sudore particolarmente sgradevole. L'altro aspetto è che la ricerca svolta ha chiarito come questi sistemi di detossificazione si siano evoluti. In effetti, i ricercatori sono riusciti a ricostruire come erano fatti questi sistemi negli antenati di tutti i mammiferi - sorta di creazione in laboratorio di "fossili molecolari". La ricerca è stata svolta principalmente presso i laboratori del dipartimento di Biologia e Biotecnologia dell’Università di Pavia, con un ruolo chiave di un Dottorando Inglese (Callum Nicoll) nell'ambito di un progetto Europeo.

La scoperta dell'Università di Pavia

Molti organismi, inclusi gli esseri umani, usano enzimi chiamati FMO per rendere inoffensive le sostanze tossiche. Sebbene siano molto importanti, gli scienziati non conoscevano i dettagli di come funzionano le FMO, perché questi enzimi sono troppo instabili per determinare la loro esatta struttura. Ora, i ricercatori dell'Università di Pavia, insieme a colleghi dei Paesi Bassi e dell'Argentina, hanno trovato un modo per analizzare la struttura di tre enzimi FMO. Si è così scoperto come gli enzimi FMO riescano a sequestrare queste sostanze e modificarle chimicamente, così da inattivarle, facilitando la loro espulsione dal nostro organismo.

Al fine di rendere inoffensive le sostanze tossiche, molti organismi - compresi gli esseri umani - possiedono enzimi chiamati monoossigenasi contenenti flavina (FMO). Le cinque FMO presenti nell’uomo sono coinvolte nel metabolismo di sostanze tossiche e di molti farmaci. Nonostante la loro importanza, la struttura di questi enzimi è rimasta sconosciuta, poiché si tratta di proteine troppo instabili per essere studiate in dettaglio. "Questi enzimi sono noti da 50 anni, ma non disponevamo ancora di una struttura dettagliata", afferma Andrea Mattevi che ha coordinato queste ricerche. Le FMO umane sono proteine legate alla membrana e si sono rivelate impossibili da cristallizzare per analisi strutturali standard mediante diffrazione di raggi X. "Il mio gruppo ha pubblicato la struttura di un FMO batterico, circa quindici anni fa, ma questa non era una proteina legata alla membrana."

Assieme a colleghi Olandesi e Argentini, il gruppo di ricerca di Mattevi ha seguito una strategia del tutto originale per risolvere il problema. I ricercatori hanno pensato di ricostruire l’evoluzione di queste proteine nei mammiferi, generando le FMO “ancestrali”, ossia presenti nell’antenato di tutti i mammiferi. Gli enzimi ancestrali si sono dimostrati sufficientemente stabili da studiare e hanno rivelato in che modo le FMO metabolizzano le sostanze tossiche. Il team internazionale è infatti riuscito ad analizzare le forme ancestrali di tre dei cinque FMO umani. I colleghi dell'Universidad Nacional de San Luis in Argentina hanno realizzato la ricostruzione, il gruppo dell'Università di Groningen ha prodotto e caratterizzato le proteine, mentre gli scienziati dell'Università di Pavia (Italia) hanno determinato le strutture atomiche. I risultati sono stati pubblicati il 23 Dicembre su Nature Structural & Molecular Biology.

I risultati sono affascinanti, afferma Callum Nicoll, dottorando presso l'Univeristà di Pavia che ha collaborato al lavoro. "Molte sostanze tossiche e molti farmaci non gradiscono l’acqua e tendono ad accumularsi nelle membrane cellulari. Gli enzimi FMO possono sequestrare queste sostanze dalle membrane e modificarle chimicamente, così da inattivarle, facilitando la loro espulsione dal nostro corpo. Le FMO hanno strutture leggermente diverse, adatte a diverse classi di composti tossici. Sapevamo che diverse FMO metabolizzano sostanze diverse e ora possiamo spiegare come questo avviene."

L'approccio con geni ancestrali ricostruiti ha funzionato. "Le proteine ancestrali sono identiche per il 90 per cento alle proteine attuali e la loro funzione è identica", afferma Mattevi.

Gli scienziati e le aziende farmaceutiche possono finalmente vedere come funzionano gli FMO. E anche l'osservazione che le proteine ancestrali sono più stabili è interessante per progettare enzimi più stabili ad uso industriale. Infine, è ora possibile ricostruire l'effetto delle malattie che causano mutazioni nei geni FMO. Uno di questi provoca la nota sindrome dell'odore di pesce, in cui una mutazione in FMO3 provoca l'incapacità di metabolizzare la sostanza trimetilammina. La trimetilammina, che ha un forte odore di pesce, si accumula nel corpo e viene rilasciata nel sudore, nelle urine e nel respiro. Mattevi: "Questo era un progetto ad alto rischio, dato che non sapevamo se la proteina ancestrale sarebbe stata abbastanza stabile. Ma l’idea ha ripagato.”

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